ريباغلينيد ميديوتيك 1ملغ

الخواص: يعتبر ريبا غلينيد ميديوتيك (ريبا غلينيد) من الأدوية الخافضة لسكر الدم عن طريق الفم من زمرة مركبات ميغليتينيد المستخدمة لمعالجة داء السكري من النمط (۲) المعروف باسم داء السكري غير المعتمد على الأنسولين لا ينتمي ريبا غلينيد كيميائياً إلى زمرة السلفونيل يوريا الفموية المحرضة لإفراز الأنسولين.

السواغات : ميكروكريستالين السيللوز,نشاء, كروس بوفيدون, كروس, كارميلوز الصوديوم, شمعات المغنيزيوم, أوكسيد الحديد الأصفر والأحمر

آلية التأثير والتأثيرات الدوائية : يخفض ريبا غلينيد مستويات الغلوكوز في الدم عن طريق تنشيطه لتحرير الأنسولين من البنكرياس يعتمد هذا التأثير على تفعيل خلايا بيتا في جزر البانكرياس. يعتمد تحرر الأنسولين على تركيز الغلوكوز وينخفض تحرره عند وجود تراكيز ضئيلة من الغلوكوز. يقوم ريبا غلينيد بإغلاق قنوات البوتاسيوم المعتمدة على ATP في غشاء الخلية بيتا عن طريق الارتباط بالمواقع المخصصة. يسبب هذا الحصار لقناة البوتاسيوم إزالة استقطاب الخلية بيتا مما يؤدي إلى فتح قنوات الكالسيوم تدفق الكالسيوم المتزايد الناتج عن ذلك يحفز إفراز الأنسولين آلية قناة الشوارد هذه عالية الانتقائية للأنسجة مع ألفة منخفضة للقلب والعضلات المخططة.

الحركية الدوائية:

الامتصاص: يمتص ريبا غلينيد من الجهاز الهضمي بشكل سريع وكامل بعد تناول الجرعة عن طريق الفم. تصل مستويات التركيز الأعظمي (Cmax) في البلازما، بعد تناول جرعة وحيدة أو جرعات متعددة من قبل أشخاص أصحاء و أشخاص مرضى بعد حوالي ساعة واحدة (Tmax). وتحدث تصفية سريعة لريبا غلينيد من دوران الدم بعمر نصف يبلغ حوالي ساعة واحدة. يبلغ متوسط التوافر الحيوي المطلق ٥٦% عند إعطاء ريبا غلينيد مع الطعام لا يتغير متوسط الزمن الأعظمي ولكن ينقص متوسط التركيز الأعظمي والمساحة تحت منحني التركيز – الزمن بنسبة ۲۰ و %۱۲٫٤ ، على الترتيب. يصل الارتباط ببروتينات البلازما وبألبومين المصل الإنساني إلى أكثر من ٩٨٪.

الاستقلاب: يستقلب ريبا غلينيد بشكل كامل عن طريق الأكسدة والارتباط المباشر بحمض الغلكوروني عقب تناول الجرعة عن طريق الفم. لا يعزى للمستقلبات التأثير الخافض للغلوكوز لريبا غلينيد. يبدو أن ريبا غلينيد يعمل كمداد لنواقل الالتقاط الكبدي الفعال (البروتين الناقل الأنيوني العضوي OATP1B1).

الإطراح: ينطرح حوالي ۹۰٪ من الجرعة الوحيدة المأخوذة عن طريق الفم من ريبا غلينيد عن طريق البراز وحوالي %۸ عن طريق البول خلال ٩٦ ساعة من تناول الدواء. يتم تصفية 1 % من الجرعة فقط بشكل غير متغير في البول. ينطرح أقل من %۲٪ من المركب الأم عن طريق البراز. لا يتراكم ريبا غلينيد في المصل. و لا تتغير تصفية ريبا غلينيد، المأخوذ عن طريق الفم، على مدى الجرعات ٠,٥ – ٤ ملغ ، مما يدل على أن العلاقة خطية بين الجرعة ومستويات الدواء في البلازما.

الاستطبابات :

يستخدم ريبا غلينيد ميديوتيك بالمشاركة مع الحمية الغذائية والتمارين الرياضية، لخفض غلوكوز الدم في المرضى المصابين بداء السكري من النمط ٢، والذين لم يتمكنوا من ضبط ارتفاع سكر الدم لديهم بشكل كاف عن طريق الحمية الغذائية والتمارين الرياضية لوحدهما.

مضادات الاستطباب:

يجب عدم استخدام ريبا غلينيد ميديوتيك في الحالات الآتية: الاحمضاض الكيتوني السكري، المترافق وغير المترافق مع السبات، والذي يجب معالجته بالأنسولين. المرضى المصابين بداء السكري من النمط ١. تزامن الاستخدام مع جيمفيبروزيل. حالات فرط الحساسية للمركب أو أحد مكوناته غير الفعالة.

التأثيرات الجانبية:

انخفاض سكر الدم خلال سنة واحدة، تم إيقاف المعالجة بريبا غلينيد في ۱۳٪ من المرضى بسبب الحوادث العكسية كان أكثر هذه الحوادث شيوعاً انخفاض أو ارتفاع سكر الدم والأعراض المرافقة. تم حدوث حالات خفيفة إلى متوسطة لانخفاض سكر الدم في %١٦٪ من المرضى الخاضعين للمعالجة بريبا غلينيد في التجارب السريرية. تتضمن الأعراض الجانبية الشائعة المترافقة . مع استخدام ریباغلینید

جهاز التنفس: التهاب القسم العلوي من الجهاز التنفسي، التهاب الجيوب التهاب أنف، التهاب قصبات.

الجهاز الهضمي غثيان إسهال، إمساك, إقياء، عسر هضم.

العضلات المخططة : ألم مفصلي، ألم في الظهر.

غيرها صداع, ألم في الصدر ، خمج في الجهاز البولي، اضطرابات في الأسنان، حساسية.

الحوادث الوعائية القلبية : بلغت نسبة حدوث احتشاء عضلة قلبية أثناء التجارب السريرية التي استمرت لمدة سنة واحدة ،۱٫۸٪ ، مع حدوث ألم صدري بنسبة %۱٫۸٪. كذلك بلغت نسبة حدوث الحالات العكسية الوعائية القلبية الخطيرة الكلية، بما فيها نق التروية، 4%.
تتضمن التأثيرات الجانبية السريرية أو المخبرية الأقل حدوثاً والتي تم ملاحظتها أثناء التجارب السريرية ارتفاع في أنزيمات الكبد، نقص الصفيحات الدموية، نقص الكريات البيضاء وتفاعلات تأقية.

المعالجة المشاركة مع ثيازوليدينيديونات تم حدوث حالات انخفاض سكر الدم (غلوكوز الدم < ٥٠ ملغ / ١٠٠ مل) في ۷٪ من المرضى الخاضعين للمعالجة المشاركة (ريبا غلينيد – روزيغليتازون أو ريباغلينيد – بيوغليتازون) بالمقارنة مع ٧٪ من المرضى الخاضعين لمعالجة وحيدة بريبا غلينيد و ۲٪ من المرضى الخاضعين لمعالجة وحيدة بثيازوليدينيديون. كما تسجيل حدوث وذمة محيطية في ۱۲ من أصل ۲۵۰ مريض خاضع للمعالجة المشاركة بريبا غلينيد – ثيازوليدينيديون، مقارنةً ب ٣ من أصل ١٢٤ مريض خاضع لمعالجة وحيدة من ثيازوليدينيدون وعدم وجود أية حالة في المرضى الخاضعين للمعالجة وحيدة من ريبا غلينيد.

تحذيرات الاستعمال:

حالات انخفاض سكر الدم يمكن لجميع الأدوية الخافضة لسكر الدم عن طريق الفم أن تؤدي إلى حدوث حالة انخفاض في سكر الدم إلا أن الاختيار الصحيح للمريض والجرعة وتعليمات الاستعمال تكون ضرورية لتجنب نوبات انخفاض سكر الدم. يمكن أن يؤدي القصور الكبدي إلى زيادة مستويات ريبا غلينيد في الدم، كما يمكن أن يخفض القدرة على تكون الغلوكوز المستجد، وفي كلا الحالتين يمكن أن يزداد خطر حدوث حالات نقص السكر في الدم. كما أن المرضى الكبار في السن أو العاجزين أو الذين يعانون من سوء تغذية، وكذلك المرضى المصابين بقصور كظري أو نخامي أو كبدي أو كلوي هم أكثر عرضةً لحدوث حالات نقص سكر الدم نتيجة تناول الأدوية الخافضة لسكر الدم عن طريق الفم. تكون حالة انخفاض سكر الدم صعبة التشخيص في المرضى الكبار في السن والمرضى الذين يتناولون معالجة بحاصرات بيتا كما يزداد حدوث حالة انخفاض سكر الدم عند الأشخاص الذين يتبعون حمية قليلة الحريرات أو بعد قيام بتمارين رياضية شديدة أو طويلة الأمد أو عند تناول الكحول أو عند استعمال أكثر من دواء واحد خافض لسكر الدم في نفس الوقت. يجب استعمال ریباغلينيد ميديوتيك مع الوجبات للتقليل من خطر حدوث انخفاض في سكر الدم.

فقدان السيطرة على غلوكوز الدم: من الممكن حدوث فقدان السيطرة على سكر الدم عند تعرض المريض الخاضع للمعالجة بأي نظام خافض لسكر الدم إلى التوتر أو الحمى أو الرضوض أو الخمج أو العمليات الجراحية. في هذه الحالات يكون من الضروري إيقاف المعالجة بريبا غلينيد ميديوتيك واستخدام الأنسولين تنخفض فعالية أي دواء خافض لسكر الدم عن طريق الفم مع الزمن، وهذا يمكن أن يعود إلى ازدياد شدة الداء السكري أو نقصان الاستجابة للدواء. تعرف هذه الظاهر بحالة فشل ثانوي، لتفريقها عن ظاهرة الفشل الأولي التي يكون فيها الدواء غير فعال في المريض بشكل فردي، عند بدء المعالجة به إلا أنه من الضروري في البدء تقدير إجراء التعديل الكافي للجرعة و الالتزام بالحمية الغذائية قبل تصنيف المريض بحالة فشل ثانوي.

الحمل فئة C:

التأثيرات المشوهة للجنين: لم يتم تحديد أمان استخدام الدواء أثناء الحمل. إلا أن ريبا غلينيد لم يكن له تأثيرات مشوهة للجنين في الدراسات على الحيوانات أثناء الحمل. ولكن بما أن دراسات التكاثر في الحيوانات ليست دائماً تنبؤية للاستجابة الإنسانية، ينبغي استخدام ريبا غلينيد ميديوتيك (ريبا غلينيد) أثناء الحمل فقط إذا كانت هناك حاجة واضحة إلى استخدامه توحي المعلومات الأخيرة بأن مستويات غلوكوز الدم غير الطبيعي أثناء الحمل مرتبطة بارتفاع معدلات التشوهات الخلقية لهذا يوصي العديد من الخبراء باستخدام الأنسولين أثناء الحمل للحفاظ على مستويات غلوكوز الدم قريبة من الطبيعية قدر الإمكان.

التأثيرات غير المشوهة للجنين : حدث تشوهات غير جنينية في الهيكل العظمي لذرية الفئران الذين تعرضوا لريبا غلينيد بجرعات تفوق 15 مرة الجرعات السريرية، على أساس ملغ/م”، خلال الأيام 17 إلى 22 من الحمل وأثناء الرضاعة ، تتضمن هذه التشوهات قصر وتسمك وتقوس العضد خلال فترة ما بعد الولادة. لم يظهر هذه التأثير عند استخدام جرعات تصل إلى 2.5 مرة من الجرعات السريرية ( على أساس ملغ/م) في الأيام 1 إلى 22 من الحمل أو عند الجرعات الأكبر خلال الأيام 1 إلى 16 من الحمل. لم يحدث التعرض البشري ذات الصلة حتى الآن, لذلك لا يمكن تحديد سلامة استخدام ريبا غلينيد ميديوتيك (ريبا غلينيد) طول فترة الحمل أو الرضاعة.

يجب على الأطباء الموازنة بين فوائد هذا الدواء ومخاطره المحتملة على الجنين عند وصفة للنساء الحوامل.

الإرضاع: يجب اتخاذ القرار إما إيقاف الدواء أو بإيقاف الإرضاع بسبب خطر حدوث انخفاض سكر الدم في الأطفال الرضع. في حال إيقاف المعالجة بريبا غلينيد ميديوتيك وفي حال عدم كفاية إتباع الحمية الغذائية لوحدها في ضبط سكر الدم عند النساء المرضعات يجب اللجوء إلى استعمال الأنسولين.

الاستعمال في الأطفال: لم يتم إجراء الدراسات على المرضى الأطفال.

التدخلات الدوائية والغذائية:

مثبطات CYP2C8 و CYP3A4
جيمفيبروزيل و ايتراكونازول تؤدي مشاركة ريبا غلينيد مع كل من جيمفيبروزيل و إيتراكونازول إلى زيادة معتبرة في مستويات ريباغلينيد في الدم. يملك جيمفيبروزيل و إيتراكونازول تأثيراً متآزراً مثبطاً لاستقلاب ريباغلينيد ميديوتيك. يجب ألا يبدأ المرضى الخاضعين للمعالجة بريبا غلينيد ميديوتيك باستخدام جيمفيبروزيل, كذلك يجب ألا يبدأ المرضى الخاضعين للمعالجة بجيمفيبروزيل باستخدام ريبا غلينيد ميديوتيك.
كيتوكوناز و ميكوكونازول و إيثرومايسين: تدل نتائج الدراسات في الزجاج على أن استقلاب ريبا غلينيد يمكن أن يتثبط بالعوامل المضادة للفطور مثل الكيتوكونازول و الميكونازول والعوامل المضادة للجراثيم مثل الإريترومايسين (مثبطات سيتوكروم 450-34P)
كلاريثرومايسين: دلت الدراسات في الجسم الحي أن المشاركة بين كلاريترومايسين مثبط سيتوكروم 450-P,(34) وريباغلينيد تؤدي إلى زيادة معتبرة في مستويات ريباغلينيد في الدم, مما يلزم بتعديل الجرعة في بعض الأحيان.
السيكلوسبورين : أدى الاستخدام المتزامن للسيكلوسبورين مع ريباغلينيد في المتطوعين الأصحاء إلى زيادة التركيز الأعظمي لريباغلينيد بنسبة ۱٫۸ مرة والمساحة تحت منحني التركيز- الزمن بنسبة ٢,٥ مرة.

تري ميثوبريم أدى الاستخدام المتزامن لتري ميثوبريم ١٦٠ ملغ مع جرعة وحيدة ٠,٢٥ ملغ ريبا غلينيد إلى زيادة ٦١ و ٤١ في المساحة تحت منحني التركيز – الزمن والتركيز الأعظمي لريبا غلينيد, على الترتيب.
ليفونورجيستريل ولإيثينيل إيستراديول : أدى الاستخدام المتزامن لأقراص تحوي ۰٫۱۵ ملغ ليفونور جيستريل و ۰٫۰۳ ملغ إيثنينيل إيستراديول بجرعة وحدة يومياً لمدة ٢١ يوماً مع ريبا غلينيد ٢ ملغ (٣ مرات يومياً) (اليوم ١-٤) وجرعة وحدة في اليوم الخامس إلى %۲۰% زيادة في التركيز الأعظمي لريبا غلينيد وليفونور جيستريل وإيثينيل إيستراديول.
محرضات CYP3A4 و CYP2C8 يمكن أن تزيد الأدوية المحرضة للجملة الأنزيمية السيتوكرومية P450,344 من استقلاب ريبا غلينيد، تتضمن هذه الأدوية الريفامبين والباربيتوريات والكاربامازيبين.
الأدوية المرتبطة بالبروتين مثل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الساليسيلات السلفوناميدات البروبينيسيد، مثبطات أنزيم مونو أمنيو أوكسيداز ، حاصرات بيتا يمكن أن تقوي التأثير الخافض للسكر للريبا غلينيد.

حالات القصور الكلوي: يجب أن يبدأ مرضى السكر من النمط ۲ المصابين بقصور كلوي شديد بجرعة ٠.٥ ملغ من ريبا غلينيد ميديوتيك ومن ثم تزداد الجرعة بشكل حذر ومراقب حتى الوصول إلى استجابة المطلوبة. لم يتم إجراء الدراسات على المرضى الذين لديهم تفية الكرياتينين أقل من ٢٠ ملغ/مل أو المرضى المصابين بقصور كلوي ويلزمهم غسيل كلوي. حالات القصور الكبدي : يجب استخدام ريبا غلينيد ميديوتيك بحذر في المرضى المصابين بقصور في الوظيفة الكبدية. حيث يجب إطالة الفترة بين كل تعديل للجرعة للسماح بتقدير كامل للاستجابة.

الجرعة وطريقة الاستعمال:
لا يوجد نظام جرعات ثابتة لمعالجة داء السكري من النمط ۲ بريبا غلينيد ميديوتيك . لهذا يجب مراقبة غلوكوز الدم عند المرضى بشكل دوري لتحديد الجرعة الفعالة لكل مريض ولكشف الفشل الأولي مثل تخفيض غير كاف لغلوكوز الدم بالجرعات العظمى للدواء) وكذلك لكشف الفشل الثانوي مثل فقدان حدوث استجابة كافية خافضة لسكر الدم بعد فترة بديئة من الفعالية. إن تحديد مستويات الهيموغلوبين المرتبط بالغلكوزيل ضروري في مراقبة استجابة المريض للمعالجة على المدى الطويل. الاستخدام القصير الأمد لريبا غلينيد ميديوتيك يمكن أن يكون كافياً خلال فترات فقدان السيطرة العابر في المرضى المسيطرون على ضبط سكر الدم لديهم عن طريق الحمية الغذائية. يتم تناول جرعات ریبا غلینید ميديوتيك عادةً خلال ۱۵ دقيقة قبل تناول الوجبة، ويمكن أن يتم قبل تناول الوجبة مباشرةً وقبل ٣٠ دقيقة من تناولها.
الجرعة البدنية: يجب البدء بجرعة 0.5 ملغ قبل كل وجبة طعام بالنسبة للمرضى الذين لم يسبق لهم المعالجة بخافضات السكر عن طريق الفم أو الذين لديهم قيمة الخضاب السكري أقل من 8%. أما بالنسبة للمرضى الذين سبق لهم المعالجة بهذه الأدوية أو الذين لديهم قيمة الخضاب السكري أكثر من 8% عندها يجب البدء بجرعة 1 أو 2 ملغ قبل كل وجبة طعام.
تعديل الجرعة : يجب أن يعتمد تعديل الجرعة على أساس معايرة غلوكوز الدم على الريق. أما قياس مستويات الغلوكوز بعد الطعام فيمكن أن يكون له دلالة سريرية فـ المرضى الذين لديهم قيمة الغلوكوز قبل الطعام طبيعية ولكن ضبط غلوكوز الدم الخضاب السكري لديهم غير كاف. يمكن أن تزداد الجرعة إلى 4 ملغ قبل كل وجبة طعام حتى الوصول إلى استجابة مرضية لعيار الغلوكوز في الدم. يجب انتظار أسبوع واحد على الأقل قبل تقدير استجابة كل تعديل للجرعة. الجرعة المنصوح بها من ريبا غلينيد ميديوتيك تتراوح بين 4-0.5 ملغ تؤخذ مع وجبات الطعام. يؤخذ ريبا غلينيد ميديوتيك قبل الطعام 2 أو 3 أو 4 مرات يومياً تبعاً لعدد الوجبات التي يأخذها المريض يومياً). تبلغ الجرعة العظمى المسموح بها من ريباغلينيد (16 ملغ) يومياً.

تدبير المريض: ينبغي إجراء مراقبة للفاعلية طويلة الأمد بقياس مستويات HbA1C كل 3 أشهر تقريباً. قد يؤدي فشل اتباع نظام جرعة مناسبة إلى انخفاض أو فرط في سكر الدم. ويكون المرضى الذين لا يلتزمون بنظام الحمية الغذائية والنظام الدوائي الموصوفين أكثر عرضه لإبداء الاستجابة غير المرضية للعلاج بما في ذلك انخفاض سكر الدم. عند حدوث انخفاض في سكر الدم في المرضى الذين يستخدمون مشاركة بين ريبا غلينيد ميديوتيك (ريباغلينيد) وثيازوليدينيديون أو ريبا غلينيد ميديوتيك (ريباغلينيد) والميتفورمين، ينبغي خفض جرعة ريبا غلينيد ميديوتيك (ريبا غلينيد).
المرضى الخاضعون للمعالجة بخافضات سكر الدم عن طريق الفم الأخرى: عند استخدام ريباغلينيد ميديوتيك كبديل معالجة لدواء آخر من نفس الزمرة يجب البدء بتناول ريبا غلينيد ميديوتيك في اليوم الذي يلي آخر جرعة مأخوذة من الدواء الخافض لسكر الدم عن طريق الفم السابق عند ذلك يجب مراقبة المريض جيداً خوفاً من حدوث حالة انخفاض لسكر الدم بسبب تداخل تأثيرات الأدوية. عند الانتقال من عوامل السلفونيل يوريا ذات عمر النصف الأطول (مثلاً ، كلوربروباميد) إلى ريبا غلينيد، يجب مراقبة المريض بشكل جيد لمدة تصل إلى أسبوع واحد أو أكثر.

المعالجة المشاركة : عند فشل ريبا غلينيد ميديوتيك لوحده في إحداث ضبط كاف لسكر الدم يمكن مشاركته مع الميتفورمين أو ثيازوليدينديون. وكذلك عند فشل المعالجة الوحيدة بالميتفورمين أو ثيازوليدينديون كل على حدا، في إحداث ضبط مرضي لسكر الدم يمكن مشاركة كل منهما مع ريباليد. الجرعة البدئية ومدى تعديل الجرعة لريبا غلينيد ميديوتيك في المعالجة المشاركة هي نفسها في المعالجة الوحيدة يجب تعديل جرعة كل دواء في هذه المشاركة بحذر حتى الوصول إلى أقل جرعة ممكنة للوصول إلى التأثيرات الدوائية المطلوبة. يمكن أن يؤدي عدم إتباع هذه التعليمات إلى حدوث نوبات انخفاض لسكر الدم. ينبغي إجراء مراقبة مناسبة لل FPG و HbA1C للتأكد من عدم تعرض المريض لكميات مفرطة من الدواء او لزيادة احتمال الفشل الثانوي للمعالجة.

حالات فرط الجرعة: يمكن معالجة أعراض انخفاض سكر الدم بدون فقدان الوعي أو علامات عصبية بإعطاء الغلوكوز عن طريق الفم وضبط جرعة الدواء أو طبيعة الطعام. أما حالات انخفاض سكر الدم الشديد التي تحدث بتواتر ضئيل وتتجلى بحدوث سبات ونوبات صرعية وحالات عصبية أخرى، فتتطلب إسعاف المريض فوراً وإدخاله إلى المستشفى. في حال تشخيص أو الاشتباه بحالة انخفاض سكر الدم يجب إعطاء المريض فوراً محلول مركز من الغلوكوز (50%) عن طريق الوريد يتبع هذا تروية وريدية مستمرة بمحلول أكثر تمديداً من الغلوكوز (10%) بسرعة كافية لإبقاء سكر الدم بحدود 100 ملغ 100 مل.

التعبئة:
3 أشرطة بليستر كل شريط يحوي ۱۰ مضغوطات بلون أبيض من ريبا غلينيد ميديوتيك ٠.٥ ملغ.
3 أشرطة بليستر كل شريط يحوي ۱۰ مضغوطات بلون أصفر من ريبا غلينيد ميديوتيك ١ ملغ.
3أ شرطة بليستر كل شريط يحوي ۱۰ مضغوطات بلون برتقالي من ريبا غلينيد ميديوتيك ٢ ملغ.